医药行业创新改革浪潮下, 中国企业何去何从?

复星医药在创新研发战略上,强调“自主创新能力置顶和科学高度”,未来布局聚焦未被满足的医疗需求和颠覆性的创新技术,做First-in-class的产品,甚至进入无人区

特别策划 | 医药行业创新改革浪潮下, 中国企业何去何从?
图/复星凯特研发人员正在进行CAR-T细胞分析研究
有一个词在千禧年间,不时出现在报刊杂志上,但今天已经绝迹。这个词叫做“太平药”。
何为“太平药”?简单说,就是这些药吃也行,不吃也行,疗效模糊;而且企业随意扩大药品的适应症,使得“太平药”频繁在市面上涌现出来。
20年后,制药产业发展到今天,人们对新药上市消息司空见惯。20年间,政策环境优化,药企倡导转型,资本大力投入,一年上市几十款新药不成问题。
制药产业的转型中,一些企业对创新的探索,其实更早于这20年,在创新浪潮涌起之前已经占位。
 

001号新药

20世纪90年代,业内已经意识到,新药研发必须进行配套基础设施建设,所需资金、人力,投入巨大。社会经济条件的改善,新药研发各项基础条件的建立,也得有个过程,难以一蹴而就。
上市一个新药投资额平均在3亿美元左右,即使是从业者也很清楚地意识到,这些在现实条件下属于“无法设想的投入”,认为这是我国制药企业难以承受的代价。
就是在这样的环境下,今天我们提起新药研发,中国制药业竟不是一无所长、毫无建树,贫瘠的土壤里结出了果实。
20世纪六七十年代,以屠呦呦为代表的中国药学家、科学家们从青蒿草中提取了能够杀灭疟原虫的青蒿素。1977年,桂林南药(前身为桂林制药厂)在青蒿素基础上成功化学合成了青蒿琥酯。1987年,青蒿琥酯获得当时国家卫生部颁发的001号新药证书,这是新中国成立以来的首张一类新药证书;注射用青蒿琥酯获得002号新药证书。
2004年,桂林南药成为复星医药的成员企业,并逐渐成为全球领先的抗疟药研发及生产制造企业。此后,复星医药拥有自主知识产权的创新药注射用青蒿琥酯(Artesun)逐步进入非洲市场,已经覆盖超过30个非洲国家和地区。美国疾病控制与预防中心也宣布,自2019年4月1日,注射用青蒿琥酯成为美国治疗重症疟疾患者的一线用药。
如今,这款药物已经成为治疗重症疟疾的金标准,在全球挽救了超过4000万名的重症疟疾患者的生命,其中大部分是5岁以下的非洲儿童。
抗疟新药的研发,到20世纪90年代时已经享誉国际。业内在探讨国内到底有没有能力做新药时,便是以青蒿素的研发作为佐证,由此才认为我们具备研发实力,也积累了产业与科研人员之间互相协作、共同推进的宝贵经验。
 

合资合作做创新药,各取所长

出缺医少药的年代,近年来,人们在疾病的治疗上愈加精细。癌症,被称为“众疾之王”,有上百种之多,也成为了各家药企着力攻克的对象。2020年,全球超1000万人死于癌症。
为癌症治疗提供解决方案,国内很多药企选择与国外药企合作,各取所长。
比如,复星医药与美国Kite Pharma共同投资建立合营公司复星凯特,2017年注册成立,位于上海张江自由贸易试验区。美国Kite Pharma是细胞治疗领域的领先企业,研发实力雄厚。复星凯特在成立后,到2017年底,公司已经遵循国家GMP标准,按Kite Pharma的生产工艺设计理念,建成了细胞制备的超洁净实验室。此后,复星凯特全面推进Yescarta®的技术转移、制备验证等工作。
Yescarta®(阿基仑赛注射液),是复星凯特 2017年初从 Kite Pharma引进,在中国进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。此前,这款药物在2017年10月已经获得美国FDA批准上市,这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。截至目前,Yescarta®已相继在全球38个国家及地区获批上市,近5000名患者使用。
数据显示,2018年中国新发非霍奇金淋巴瘤(NHL)病人88090例。大B细胞淋巴瘤是最常见的成人非霍奇金淋巴瘤。根据美国Kite进行的ZUMA-1注册临床研究结果,Yescarta®在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中,最佳客观缓解率(ORR)为83%,完全缓解率(CR)达到了58%;随访≥4年(中位数,51.1个月),Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解,中位总生存期(OS)为25.8个月,4年OS率为44%。
CAR-T,作为“活细胞”的药物,与传统药物有很大的区别:这类疗法是一种个性化的治疗,且仅需一次静脉注射,无需重复给药。
具体而言,这个疗法需要从患者的供血中分离T细胞,运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因,使其可以特异性识别和杀伤癌细胞,在体外扩增后再次注入患者体内,达到清除癌细胞的效果。
在大健康领域,复星医药选择与全球最好、最成熟的研发团队和企业进行合作,共同研发、共同推动医药行业技术进步,并最终实现中国研发、全球销售的目标。这也是复星医药探索出的又一个成功的新药合作研发模式。Yescarta®在中国开展了一项单臂、开放性、多中心桥接的临床试验,结果显示,在难治性侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者中,验证了其有效性和安全性。
2021年6月22日,国家药品监督管理局正式批准阿基仑赛注射液(中文商品名:奕凯达®)的新药上市申请。
这款药物首次获批的适应症为用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤)。
这也是中国首个获批准上市的细胞治疗类药品,掀开了中国细胞治疗新的一页,也给患者带来了“生”的希望。
在复星医药董事长兼首席执行官吴以芳看来,这也是复星医药全球创新研发合作的又一个重要里程碑。
 

自研新药项目过半

探讨中国制药行业的变革时,新药的数量和质量,显然是绕不开的话题。
到2012年,新药产出开始有回暖迹象。2012年美国FDA批准了至少40个新分子药物和疫苗,超过上一年和长期历史平均水平。
同时,制药行业在项目寻找上已经逐渐摆脱了陈旧理念,与市场的需求日趋同步。
此时,在新药研发的产业化上,复星医药正在逐渐形成自己的模式。
复星医药在这一阶段,聚焦制药业务的发展,持续加大研发创新的力度,基本完成了新药研发体系的布局。其中,复星医药通过合伙人机制,携手科学家王为波博士于2009年创办了重庆复创医药研究有限公司,这是复星医药的小分子创新药物研发平台,在新药设计与先导物优化、化合物快速合成方面具有很强的实力和丰富的经验。与此同时,2010年复星医药又携手刘世高博士合作创立了生物药平台复宏汉霖,至今复宏汉霖已成为一家国际化的创新生物制药公司,产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域。
十年后,复星医药的产品线将会更为丰富,而且储备颇丰。
“目前我们的创新药管线中70%以上的项目,是自研的。按比例来说,自研项目的比例高于许可引进项目。”复星医药执行总裁、全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民博士说,未来自研项目的比例可能还会进一步提升。
或许与外界对复星医药的印象似乎不大一致,但实际上公司自研新药项目已经过半。根据最新财报显示,截至2021年上半年,复星医药在研创新药项目72项,其中自研小分子创新药和生物创新药项目共计59项。事实上,部分复星医药的自研品种,已经逐步落地进入商业化阶段。其中,复星医药的自研产品汉利康(利妥昔单抗)于2019年上市,是国内首个获批上市的生物类似药;2020年上市的汉曲优(曲妥珠单抗,欧盟商品名:Zercepac)是中国首个自主研发的中欧双批单抗药物,它的上市推动重构国内HER2阳性乳腺癌领域的治疗格局,提升了单抗药物的可及性。
吴以芳说,复星医药争取未来每年推出越来越多的创新药,尤其是在一些核心治疗领域——这对整个公司的增长来说,才是巨大的贡献。
至今,复星医药以创新研发为核心驱动因素,通过自主研发、合作开发、许可引进、深度孵化的方式,围绕肿瘤及免疫调节、高血压、高血脂、高血糖、高尿酸症及并发症、中枢神经系统等重点疾病领域,搭建和形成小分子创新药、抗体药物、细胞治疗技术平台,并积极探索靶向蛋白降解、RNA、溶瘤病毒、基因治疗等前沿技术领域,提升创新能力。
截至2021年6月底,复星医药的研发人员已近2600人,其中约1400人拥有硕士及以上学位。
2021年上半年,复星医药研发投入为19.54亿元,同比增长15.69%。其中,研发费用15.62亿元,同比增长29.73%。
“研发投入方面,我们也多次讲过,会努力保持研发投入的强度。”吴以芳说,随着以后发展,也可能会有更高的可能性。要可持续,能够长期形成研发与商业化,与公司的基本面可以良性互动,这是我们的基本要求。
吴以芳说,未来几年要力争创新品种的收入占比突破30%。“创新品种的比例如果达不到一半以上的收入贡献,70%以上利润贡献的话,还不能算创新药企,这是我个人的看法。”吴以芳说,“我们自己要有自己的小目标,阶段性就按照这个目标努力。”
 

快速引进,拼的是专业能力

入2020年之后,新冠疫情席卷全球,这就给药企提出了另一个层面上的挑战:早期就要对疫情发展做出前瞻性判断,然后,或研发、或引进,动作要比疫情更快。
疫情伊始,复星医药迅速行动,利用其自身国际化的布局,2020年3月和德国百欧恩泰(BioNTech)达成战略合作,在中国大陆及港澳台地区独家开发、商业化基于mRNA技术平台研发的新冠疫苗。
由双方共同开发的mRNA新冠疫苗BNT162b2,目前已相继获准纳入港澳台地区的政府接种计划。复星医药上半年新冠疫苗收入5亿余元。
与此同时,新冠疫苗在中国境内(不包括港澳台)的II期临床试验等工作,正在有序推进中。
复星医药与百欧恩泰公司的接触,始于2020年1月下旬。当时武汉“封城”后,复星医药内部召开了一个讨论,决定布局新冠疫苗,经筛选以后,复星医药确定了mRNA疫苗技术路线。
“当时选择mRNA疫苗,是看中其研发周期短,而且免疫原性强,产能大。”回爱民表示,百欧恩泰已具备多元化mRNA技术平台,其中包括了三种技术平台。
当时,还没有mRNA成熟产品上市。任何药企在此时加入,肯定要考虑到风险。回爱民注意到,其他的mRNA公司一般只具备一种技术平台,而百欧恩泰有三种,同步推进下去,即便以简单算数逻辑来说,成功率应该也比其他的高一点。在那个时间节点上,基于复星医药的深度调研,复杂的事实最终还是需要简化为一个判断,回爱民认为,“多元化的技术平台优势也是选择百欧恩泰时,最重要的一点。”
但是此时,复星医药意识到,自己与百欧恩泰公司此前并无接触过,双方甚至并不相识。
复星医药就开始给百欧恩泰公司方面打电话联系,一周后双方签了一个保密协议,签约后,复星医药马上要求对方提供基本材料,越快越好。拿到基本材料以后,复星医药依托全球化的研发体系,在美国波士顿和中国上海的研发团队24小时接力,仅仅两天就形成了一个在中国进行mRNA疫苗临床研发注册的方案。
此时是2020年2月初,复星医药得到一个消息,当日百欧恩泰的联合创始人兼CEO Ugur Sahin会去波士顿参加一个路演活动。
对方原本的行程里,并没有复星医药这一项。回爱民千方百计约到了Ugur时间,利用下飞机到酒店吃晚饭的时间,双方约定见面。
于是,当天傍晚在酒店楼下,回爱民和Ugur见了面。本来约定时间是谈30分钟,结果交流了两个多小时。
当天会面后仅过了一周,双方就签了合作意向书。
拿到合作意向书以后,复星医药随即就与国家药品监督管理局药品审评中心(简称CDE)联系,希望具体商议与百欧恩泰公司合作开发新冠疫苗,以及未来在中国申报临床试验的情况。第二天就得到了CDE积极的答复,并在2月份的最后一周安排了三方会议。
当天的会议原本预计2小时,最后开了4个多小时,交流很顺畅。由此,百欧恩泰公司也更有信心。2020年3月13日,复星医药与百欧恩泰正式签署合约。
回顾那时的沟通过程,回爱民认为,百欧恩泰公司最终选择复星医药作为合作方,首先是基于复星医药的研发能力和专业性。拿到材料两天的时间里,复星医药就能够形成在中国研发注册的计划书,对方非常认可其专业能力,快速反应也足见其对此事的重视。
进入2021年,复星医药与百欧恩泰公司的合作还在继续深入。5月,双方就设立合资公司达成意向,以进一步落实mRNA新冠疫苗本地化生产及供应保障。
根据约定,双方各自认缴合资公司注册资本的50%。复星医药方面拟以现金及/或有形或无形资产(包括厂房及生产设施等)作价出资;百欧恩泰公司拟以相关生产技术和专有技术许可等无形资产作价出资。设立合资公司的相关事宜,尚待双方进一步协商并签订最终协议,并须以最终协议约定为准。
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2021年2月27日,首批mRNA 新冠疫苗復必泰运抵中国香港和澳门
 

弯道超车?跳跃式发展更符合实际

2020年,中国有至少40款新药获批上市,此外,还有近30款药品获批新适应症。新药上市,已经成为当下制药行业的一种常态了。
这样的现象,与20年前完全相反,当时的从业者难以想象今天的火热。药企要不要对新药项目进行把控和判断?以何种标准来做?
对于复星医药来说,新药项目并不是照单全收。这家公司的思路在于,尽可能布局别人没有布局的领域,争取在这些领域里面做全新的东西,不会跟着大家一起去扎堆。
吴以芳说,比如像CAR-T、PD-1,不管什么样的靶点,如果复星医药不能取得领先,或者产品速度上不能领先,疗效上不具备优势的话,“我们会走开,这一点是肯定的”。
复星医药当下的研发管线中,对所有的新药产品,取舍原则在于:每一个季度至少有一次科学委员会的例行决策,要看这一季度下来,哪些品种往前进、哪些品种就此停下来。
“这就是创新,你不能为自己的沉没成本而无原则地继续买单,所以研发确实要有这种壮士断腕的决心。”吴以芳说。
在泡沫盛行的时候,人们难免飘飘然,认为中国的新药研发正在“弯道超车”。但实际上,新药基于药企的研发能力积累,这件事真的有“弯道”可言吗?
回爱民更愿意称之为“跳跃式发展”。含义是,海外比较成熟的一些技术,复星医药深化推进,另一方面,复星医药积极盯着国际最前沿的资金和技术,与国际领跑者一起合作,向他们学习。
在这个过程当中,复星医药逐渐建立并提高自身的能力。
回顾复星医药的创新之路,从仿制药起家,然后仿创结合,做创新药。一开始是初步的创新,现在是逐渐进入深度创新,从创新药的浅水区向深水区过渡。
回爱民坦言,复星医药现在已经开始有First-in-class的药物备选,尽管还没有成药,但这已经能说明,复星医药具备了相当的研发能力。一方面,复星医药在小分子等方面持续向前发展,接着赶超;同时,复星医药紧盯着最新的技术前沿,比如基因治疗、细胞治疗,以及mRNA,这些领域欧美领先,但他们也是最近几年才开始,还没有跑多远。
复星医药在这些领域,策略正是希望完成“跳跃性赶超”,合作也是一个学习的过程,直接跳到最前沿,使复星医药也具备此等能力。
由新冠疫苗引发,mRNA平台的布局显然是一次跳跃。mRNA疫苗本身,在人类历史上已经可以称作一个“里程碑”,复星医药在关键节点上把握时机积极加入,参与逐步投入应用的进程。
吴以芳说,未来,仿制药的红利逐步过去之后,复星医药还要不断提高创新药的比重。
目前在复星医药的思路中,战略性产品,首先是战略核心治疗领域,包括肿瘤和自体免疫、再生医学和退行性病变。并且,一定得是技术领先的,属于创新性产品,而且市场需求大,有成为重磅产品的潜力。
吴以芳坦言,复星医药现在还没有一个50亿元以上的产品,希望未来能够不断推出重磅产品,不仅是50亿元人民币,更希望是50亿美元级别的。这些产品一定是具有巨大社会价值,这也是复星医药做创新要努力的大方向。
复星医药在创新研发战略上,未来强调“更新”,要做一些颠覆性技术,做First-in-class产品,甚至进入无人区。
“更新”的同时,还要“更早”,以前有一些产品是商业化阶段引进来的,可能在未来,复星医药会做更多的创新孵化。复星医药对标的是国际上最优秀的创新企业。
吴以芳说,公司现在也在推进更多的精益研发方面的工作,希望项目管理和研发执行操作的流程体系,能够更加完善,这样投资者能够放心,每年投入这么多的研发费用,能够持续不断带来回报。
“未来企业之间的竞争,已经不单单是产品竞争,甚至超越对于整个解决方案的竞争,应该是更高到生态的竞争。”吴以芳说,复星医药的多元化策略,真正协同好了就会变成独一无二的优势。每一个企业都有自己的基因,复星医药有这样一个基因,就应该把自己能做的事情做到最好。
        

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